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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

过年小众特色预制菜更受欢迎******

　　文、图/广州日报全媒体记者 张露、文静、许晓芳

　　“省时又省力！今年过年年夜饭打算购买预制菜，回去简单加热或者翻炒一下就搞定！”市民王女士在线下商超的预制菜货架处挑选多种预制菜产品。随着预制菜的品质不断“在线”，预制菜逐步受到了市民认可。据艾媒咨询数据显示，2022年中国预制菜市场规模达4196亿元，同比增长21.3%，预计2026年预制菜市场规模将达10720亿元。专家分析称，预制菜将在今年年夜饭的市场表现有比较大的提升，这也意味着中国的预制菜市场已经进入产销两旺的阶段，不过预制菜还面临食品还原度等问题，未来更加关注如何在消费端倒逼预制菜产业端创新升级迭代。

　　走访：品质“在线” 一二线城市预制菜“上桌率”更高

　　“今年预制菜的品质‘在线’”，市民何小姐告诉记者，“年三十”的年夜饭打算在家里吃，最近就点了一家品牌的预制菜，尝过后家人感觉不错，决定“年三十”再买一份，作为年夜饭的“硬菜”之一。

　　据生鲜平台公布的调研结果显示，有五成以上的用户会使用预制菜，在北京、上海等追求快节奏的一二线城市，预制菜的“上桌率”更高。其中，“自己做+买一部分预制菜”的受访者比例为32%；有21%的消费者会直接选择套餐礼盒，多为送礼，或最大限度减少做菜负担和失败风险。

　　预制菜逐步受到了市民认可。身为“老广”的何小姐表示，相比之前的预制菜，现在的预制菜许多都会列出里面的菜品内容，买的时候就更清晰了。之前买的6人份预制菜是499元，有虾、海参、蚝豉等，尽管价格不便宜，但分量、口感和味道都可以，性价比不错。

　　“越难处理的食材，其对应的预制菜接受度越高。”盒马3R商品中心总经理田鑫表示，糕团、点心、大海鲜、整块大肉都是消费者青睐的品类。

　　如何呈现一桌令全家满意和期待的年夜饭，一直是很多家庭春节最大的“难题”。今年，沃尔玛推出“整席解决方案”，联手全国18家南北餐饮名店，从松鹤楼、眉州东坡，到上海老饭店、聚春园，到旺顺阁、陶陶居……多道招牌菜以高品质、高还原度复刻到顾客餐桌上，满足消费者足不出户、一桌就可以吃遍全国各色菜系的需求。

　　销售：盆菜产品增量较突出

　　“我们销售最好的是四人份佛跳墙盆菜和盐焗鸡。”广州酒家相关负责人透露，今年截至1月14日，预制菜销售同比已有2倍增长，其中盆菜产品销售增量较突出。为应对预制菜的市场火热，广州酒家相关负责人表示，其做好产销协同，以市场为导向做排产计划和原料储备，动态跟踪销售情况以及库存情况并及时与供应链和生产端进行调整，确保新春期间库存充足。

　　广百超市有关负责人表示，目前消费者趋向于居家吃饭，盆菜礼盒、预制菜商品成为一大卖点。记者注意到，近期不少市民前往广百北京路店超市购买年货，预制菜方面，门店超市则以牛、羊排类销售为主，同时新春之际亦上架多款新春盆菜供大众选购，该类别销售同比增长20%。

　　据美团数据显示，糖醋里脊、狮子头、年年有余八宝饭等预制菜销量上升较快，并预计会在春节前7天进入销量高峰。其中，广东、浙江、上海、江苏等消费者，对预制菜类年夜饭热情更高。美团买菜平台预制菜相关商品销量同比去年增长400%。

　　去年盒马工坊预制菜的销售额同比增长50%，今年预计仍然保持着较高的增幅。

　　创新：走小众化、合作款 抢拼春节预制菜市场

　　而预制菜的品质“在线”和不断地受到消费者的喜爱，这离不开入局预制菜企业的不断创新。“我们不断进行创新，研究出新的产品。”温氏股份下属单位佳味研销中心负责人王晓明接受广州日报全媒体记者采访时表示，除了主打的功夫系列，针对餐饮客户，他们研发出东南亚风味的香茅鸡；对于北方的消费者，他们开发了麻辣鲜香风味的椒麻鸡，“同时，我们还推出具有广东特色的胡椒猪肚鸡汤、椰子鸡汤等汤品。”

　　随着预制菜普及程度提升，另一方面，线上商家为了抢夺这一市场，走小众化、定制化、与知名餐饮合作等路线。据了解，由于预制菜背后的供应链长且复杂，每开发一道新品，就要搭建一条兼具食材运输、初加工、深加工、组装、包装等功能的完整供应链。春节期间用工难、物流时效差等问题，一些商家倾向于做市场认知度更高、更常见的年菜。“但过年的预制菜，都是花胶鸡、佛跳墙、松鼠桂鱼、狮子头等，消费者容易产生审美疲劳，失去消费冲动。”生鲜平台相关负责人表示。

　　为了提升消费者的购买热情，有平台尝试走小众路线，研发市场上没有的新品。上述负责人说，“比如台湾、福建等地，逢年过节常见的经典名菜——红蟳米糕，采用时令海鲜红膏蟹及糯米制成，经过改良，变身‘八宝糯米红膏蟹’在我们平台上架。用户买回家之后，在蒸笼上锅隔水加热15分钟，即可解锁一道大餐”。

　　随着年菜预订进入高峰，生鲜平台亦上线年菜专送服务。“春节也正在成为商家展示自身研发、供应链能力的窗口，同时也是预制菜市场的风向标。”连锁经营产业专家、和弘咨询总经理文志宏表示，小众特色年菜取代“套路”商品，也预示着预制菜会进入新的阶段。

　　数据

　　去年温氏预制菜销量是1.9万吨，同比增长15%左右，其中白切鸡的销量最多，其次是盐焗鸡。

　　美团买菜“象大厨”与“大众点评必吃榜”商家合作的相关预制菜，如陶陶居鱼籽干蒸上市不到半个月，单周销售量超过千份，高于北京线下门店一周的销量。

　　岭南商旅集团旗下酒店品牌盆菜备受欢迎，销售同比上涨超三成。热销产品有花园酒店锦鲤礼盒、中国大酒店福喜盈门礼盒、东方宾馆金玉满堂盆菜等。

　　中国的预制菜市场已经进入产销两旺的阶段

　　近两年，预制菜无疑是年消费市场中的“顶流”，艾媒咨询数据显示，2022年中国预制菜市场规模达4196亿元，同比增长21.3%，预计未来中国预制菜市场保持较高的增长速度，2026年预制菜市场规模将达10720亿元。预制菜行业吸引各品牌入行布局，已步入发展的黄金时期。

　　“预制菜将在今年年夜饭的市场表现有比较大的提升，这也意味着中国的预制菜市场已经进入产销两旺的阶段，同时也说明了C端的预制菜消费正在从被动式消费向主动接受式消费转变。”中国食品产业分析师朱丹蓬接受广州日报全媒体记者时透露。

　　王晓明表示，“现在预制菜市场竞争大，这对我们的产品研究端要求越来越高。得益于温氏全产业链的优势，具有成本、食品安全、品质等保障，预计我们在预制菜的销售还会继续上涨。”

　　朱丹蓬坦言，随着预制菜进入快速增长阶段，其还面临食品还原度等问题，目前并不是所有的菜系都可以去做预制菜或者做好预制菜，“目前国内的预制菜的产业结构相对比较初级，进入预制菜赛道的企业水平参差不齐，所以未来更加关注如何在消费端倒逼预制菜产业端创新升级迭代。”他补充说。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）